ในปลายสมัยกรุงศรีอยุธยาทางฝั่งซ้ายของลำน้ำโขงแขวงสวันเขต มีหมู่บ้านชุมชนใหญ่ชื่อบ้านหลวงโพนสิน ซึ่งตั้งอยู่ที่บริเวณพระธาตุอิงฮัง แขวงสวันเขตในปัจจุบัน โดยมีเจ้าจันทรสุริยวงศ์ปกครอง มีบุตรชายชื่อเจ้ากินรี ซึ่งต่อมาได้ข้ามลำน้ำโขงมาฝั่งขวาที่บริเวณปากห้วยมุก สร้างบ้านแปลงเมืองขึ้น ณ ที่นั้น ในปี พ.ศ. 2310 แล้วเสร็จในปี พ.ศ. 2313 และตั้งชื่อเมืองว่า “มุกดาหาร” อันเกิดจากศุภนิมิตรที่พบเห็นในขณะที่กำลังสร้างเมือง ชาวเมืองทั่วไปเรียกมุกดาหารว่า เมืองมุก

ในสมัยพระเจ้าตากสินมหาราช ได้พระราชทานบรรดาศักดิ์ ให้เจ้ากินรีเป็นพระยาจันทรศรีสุราช อุปราชามัณฑาตุราช ดำรงตำแหน่งเจ้าเมืองคนแรกของเมืองมุกดาหาร เมื่อปี พ.ศ. 2321

เดิมเมืองมุกดาหารมีฐานะเป็นเมืองขึ้นการปกครองกับมณฑลอุดร ต่อมาเมื่อปี พ.ศ. 2450 มีการปรับปรุงการปกครองมณฑลอุดรเป็นจังหวัด และเมืองมุกดาหารจึงถูกยุบเป็นอำเภอเมืองมุกดาหาร ขึ้นการปกครองกับจังหวัดนครพนม จนกระทั่งปี พ.ศ. 2525 รัฐบาลได้ออกพระราชบัญญัติจัดตั้งจังหวัดมุกดาหารขึ้นเป็นจังหวัดที่ 73 ของประเทศไทย และเป็นจังหวัดที่ 17 ของภาคอีสาน

มุกดาหารมีพื้นที่ทั้งหมด 4,339 ตร.กม.  แบ่งการปกครองออกเป็น 7 อำเภอ คือ อำเภอเมือง คำชะอี นิคมคำสร้อย ดอนตาล ดงหลวง หว้านใหญ่ และหนองสูง

อาณาเขต

หมายเลขโทรศัพท์ที่สำคัญ

ศาลากลางจังหวัดมุกดาหาร	611523
เทศบาลเมืองมุกดาหาร	611227
สถานีตำรวจภูธรจังหวัดมุกดาหาร	611208, 611455
สำนักงานขนส่งจังหวัดมุกดาหาร	611421
ด่านตรวจคนเข้าเมืองจังหวัดมุกดาหาร	611074
ด่านศุลกากรจังหวัดมุกดาหาร	611775
ที่ว่าการอำเภอเมือง	611550
ที่ว่าการอำเภอดอนตาล	689099
โรงพยาบาลมุกดาหาร	611379, 611285